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RESUMO
O
Brasil possui extensa área endêmica para febre amarela silvestre (FAS), na
qual ocorrem, anualmente, casos da doença em indivíduos não vacinados que
entram em contato com o ciclo natural. No Noroeste do Estado de São Paulo a
vacinação contra a febre amarela (FA) é recomendada na rotina, uma vez que há
circulação esporádica do vírus naquela região. Entre fevereiro e abril de
2009, São Paulo registrou 25 casos de FAS em cinco municípios localizados fora
da área de recomendação de vacinação. Esse fato levou à ampliação da área
de recomendação de vacinação contra FA. Buri foi o último município incluído,
sendo importante realizar inquérito de cobertura vacinal e avaliar a possível
ocorrência de eventos adversos à vacina. A prevalência esperada de sintomas
leves pós-vacinação é muito variável, dependendo de fatores intrínsecos de
cada população, existindo poucos estudos de referência. Foi aplicado questionário
semiestruturado, em zona urbana (ZU) e zona rural (ZR) de Buri, no período de
26 a 29 de abril de 2009. Na ZU realizou-se amostragem aleatória simples de 218
indivíduos; na ZR foram amostrados 256 indivíduos residentes em sete bairros
de referência. A cobertura vacinal foi de 94,9% na ZU e 98,4% na ZR, sendo,
portanto, inferior ao preconizado pelo Ministério da Saúde (100%). Observou-se
uma prevalência de indivíduos com pelo menos algum sintoma pós-vacinação de
38,6% na ZU e 36,9% na ZR. Os sintomas febre (ZU = 15,6% e ZR = 14,3%), cefaléia
(ZU = 20,6% e ZR = 27,0%) e mialgia
(ZU = 26,1% e ZR = 24,6%) apresentaram prevalência acima do esperado. Foi
observada alta prevalência de diarréia (ZU = 6,9% e ZR = 12,3%) e vômito (ZU
= 3,2% e ZR = 10,7%), sintomas incomuns. Assim, faz-se importante avaliar sintomas gastrointestinais como possíveis eventos adversos
relacionados à vacina 17DD de FA e realizar mais estudos relacionados a
eventos adversos leves à vacina de FA em populações em situações reais.
PALAVRAS-CHAVE: Evento-adverso à vacina.
Febre amarela. Gastrointestinal.
ABSTRACT
Brazil
has an extensive endemic area to Sylvatic Yellow Fever (SYF), where annually
cases of disease occurs in non-vaccinated individuals that have contact with
natural cycle. In Northwest region of São Paulo State (SPS), the immunization
against Yellow Fever (YF) is recommended as routine, once that has sporadic
Virus circulation in the region. Between
February and April of 2009 the SPS registered 25 cases of SYF, in five cities
located on YF non-recommended immunization area. Buri city was the last city
included, being important make a Vaccine Coverage survey and analyze the
possible occurrence of related adverse vaccine events. The expected prevalence
of light pos-vaccination symptoms is very variable, existing few reference
studies. A semi-structured questioner was applied, in Urban and Rural Zones (UZ
and RZ) of Buri city, in April 26-29 of
2009. In
UZ was used a Simple Random Sample of 218 individuals. In RZ it was sampled 256
individuals who live in seven reference neighborhoods. The Vaccine Coverage was
94,9% in UZ and 98,4% in RZ, being inferior to Minister of Health recommendation
(100%). It was observed a prevalence of at least one pos-vaccination symptom of
38,6% in UZ and 36,9% in RZ. The prevalence of the symptoms: fever (UZ = 15,6% and
RZ = 14,3%), headache (UZ = 20,6% and RZ = 27,0%) and myalgia (UZ = 26,1% and
RZ = 24,6%) were higher than
expected. It was observed high prevalence of diarrhea (UZ = 6,9% and RZ = 12,3%)
and vomit (UZ = 3,2% and RZ = 10,7%), considered non-expected symptoms. Thus
it’s important to evaluate gastrointestinal symptoms as possible adverse
events pos-vaccination with the 17DD YF vaccine and make more studies about
light pos-vaccination events with the YF vaccine in different populations, in
real situations.
KEY WORDS
:Vaccine Adverse event. Yellow
fever. Gastrointestinal.
INTRODUÇÃO
A
emergência de saúde pública de importância nacional de febre amarela
silvestre (FAS), que se iniciou em fevereiro de 2009 no Estado de São Paulo,
registrou, até 24 de abril deste ano, um total de 72 notificações de casos
suspeitos de FAS. Desses, 25 casos foram confirmados, dos quais 9 evoluíram
para o óbito. Outros 45 foram descartados e 2 permaneciam em investigação. Os
locais prováveis de infecção (LPI) foram: áreas rurais da divisa de Itatinga
com Avaré e os município de Sarutaiá, Piraju e Buri. Todos os casos eram não-vacinados
contra a febre amarela (FA).
Os
municípios com recomendação de vacinação contra FA, em situações de emergência
de saúde pública são definidos a partir de critérios de classificação de áreas afetadas ou ampliadas.
Essa definição é baseada na
evidência da circulação do vírus: ocorrência de epizootias em primatas não-humanos
(PNH) confirmadas para a FA, casos humanos confirmados ou isolamento de vírus
em vetores silvestres.1
No
Noroeste do Estado de São Paulo a vacinação contra a FAS é recomendada na
rotina, uma vez que há circulação esporádica do vírus na região.2-4
Nessas localidades deve ser mantida elevada a taxa de cobertura vacinal. A área
de recomendação de vacinação contra FA vem aumentando no decorrer desta década,
sendo que em 2008 foram incluídos mais dois Grupos de Vigilância Epidemiológica
(GVE)2 (Figura 1).
Figura 1. Evolução da área com recomendação de vacinação no Estado de São Paulo – 2001 a 2009.
A
partir dos casos humanos e/ou epizootias confirmados de FA em 2009, foram incluídos
43 municípios (aproximadamente 935.000 habitantes) na área de recomendação
de vacinação, sendo realizada vacinação casa a casa na área rural de
Sarutaiá, Itatinga, Piraju e Buri, assim como nos municípios da área de risco
ampliada (municípios dentro de um raio de
30 quilômetros
de algum município afetado).3,4
Segundo
dado administrativo, até o momento da investigação havia sido aplicado um
total de 895.408 doses, correspondendo a 89,01% da população residente da região
(Figura 2). No total, entre janeiro e abril de 2009 foram aplicadas 2.510.190
doses de vacina contra a FAS nas áreas com recomendação em todo o Estado,
totalizando 374 municípios.
Figura 2. Área com recomendação de vacinação ampliada no Estado de São Paulo – 2009.
Buri
foi incluído na área de recomendação de vacinação contra a FAS após
notificação e confirmação laboratorial de casos humanos e epizootias em PNH.
O município está localizado na região Sudoeste do Estado, pertencendo ao GVE
de Itapeva. A equipe municipal de saúde realizou vacinação casa a casa na
zona rural (ZR), utilizando como referência 36 pontos entre fazendas e bairros
rurais. Na zona urbana (ZU) foi realizada campanha de vacinação em quatro
postos fixos.
O
período da vacinação tanto para ZU quanto ZR foi de 06/04/2009 a 10/04/2009.
Segundo dado administrativo da campanha, 103,8% dos residentes do município
foram vacinados. Esse fato sugere migração de pessoas residentes de outros
municípios.
A
cobertura vacinal preconizada pelo Programa Nacional de Imunizações (PNI) do
Ministério da Saúde é de 100% para municípios localizados em zona de risco
para FAS. Esta meta nem sempre é alcançada, devido a fatores como dificuldade
de acesso, divulgação ineficiente e barreiras culturais.
Outro
fator importante em relação à vacinação contra FA é a possibilidade de
eventos adversos. O Manual de Vigilância Epidemiológica de Eventos Adversos Pós
Vacinação (2007)5 define evento adverso pós-vacinal como: “Qualquer
ocorrência clínica indesejável em indivíduo que tenha recebido algum
imunobiológico.”
Os
eventos podem ser classificados quanto à intensidade em: grave, moderado e
leve.5 A vigilância de
eventos adversos pós-vacinais é passiva, o que permite que sua frequência seja subestimada. Segundo o PNI, o aumento da frequência ou
intensidade habitual dos eventos adversos deve ser investigado. Vale salientar
que muitos dos sintomas pós-vacinação podem ser imputados a doenças
intercorrentes que ocorrem em associação temporal com a vacinação.
A
vacina contra a FA é constituída de vírus vivos atenuados, derivados da
linhagem 17D, cultivados em ovos embrionados de galinha. No Brasil utiliza-se a
vacina produzida na Fundação Oswaldo Cruz – Bio-Manguinhos, cuja composição
inclui vírus vivos atenuados da subcepa 17DD.5
Os
eventos adversos mais comuns são: febre, cefaleia e mialgia, o que ocorre em
cerca de 2%-15% dos vacinados, por volta do 5º ao 10º dia, tendo a duração
em média de
1 a
2 dias6-10,1
A
vacinação em massa utilizando a vacina 17D é considerada segura, tendo sido
registrados poucos casos de evento adverso grave pós-vacinação.11-18,10 Porém,
a prevalência esperada de sintomas leves pós-vacinação é muito variável,
dependendo de fatores intrínsecos de cada população, existindo poucos estudos
de referência que avaliem o comportamento desse imunobiológico em populações
em situações reais.
Portanto,
sendo Buri um município de comprovada circulação viral e possuindo uma população
rural significativa (mais de 30%), o que representa potencial dificuldade de
acesso por parte da população, faz-se importante a realização de inquérito
de cobertura vacinal. Seu objetivo é avaliar a cobertura atingida no município
e possíveis eventos adversos relacionados a ela, de maneira a otimizar as
medidas de controle para a doença na região e identificar bolsões de
susceptibilidade.
Nesse
sentido, os objetivos do estudo foram: avaliar a cobertura vacinal para FA no
município de Buri, após campanha de vacinação; identificar indivíduos não
vacinados para a FA e motivos da não vacinação; e descrever os possíveis
eventos adversos relacionados.
MÉTODOS
Foi
realizado inquérito de cobertura vacinal e evento adverso associado à
vacina de FA no município de Buri, em zona urbana (ZU) e zona rural (ZR), no
período de
26 a
29 de abril de 2009.
Local
O
município de Buri possui uma população estimada de 18.246 (IBGE corrigido para
2009), sendo 52% do sexo masculino. Estima-se que 30% da população sejam
residentes de ZR.19,20
Amostragem
População de estudo
Indivíduos
residentes do município de Buri que preenchiam os critérios para vacinação
contra FA, segundo PNI. Dessa forma, não foram amostrados indivíduos com idade
inferior a
6
meses, gestantes ou com indicação
médica para não vacinação.
Dados coletados
Foi
realizada entrevista utilizando questionário semiestruturado, elaborado
especificamente para o estudo, a qual abordava informações acerca de dados
demográficos do entrevistado, tais como escolaridade e ocupação, vacinação
contra FA e possíveis eventos adversos relacionados.
Unidade de amostra
A
unidade amostral nas duas zonas foi o domicílio, condicionando-se que um indivíduo
com idade igual ou superior a 18 anos respondesse pelos demais moradores do
domicílio.
Para
avaliar a qualidade dos dados foi solicitado que os indivíduos entrevistados
apresentassem o cartão de vacinação de todos os moradores referidamente
vacinados contra FA, sendo então classificados como: “Vacinado – Com
comprovação”; no caso de não apresentação do comprovante o indivíduo foi
classificado como “Vacinado – Informação verbal”.
Cálculo da amostragem
- População
residente na zona urbana: 12.772 indivíduos
- População
residente na zona rural: 5.474 indivíduos
- Prevalência
esperada de indivíduos imunizados pelo bloqueio vacinal encerrado em 10 de
abril: 95%
- Precisão absoluta
(ou erro máximo tolerado): 5%
- Intervalo de
confiança (IC): 95%
- Amostra mínima
necessária: 73 domicílios na ZU e 72 domicílios na ZR.
Critérios para seleção
da amostra
Foram utilizados diferentes métodos de seleção da amostra das zonas urbana e
rural.
Para
o sorteio da amostra na ZU foi utilizada lista de imóveis com endereços,
segundo catálogo do IPTU, e mapa cartográfico fornecidos pela prefeitura de
Buri. Para o sorteio dos domicílios realizou-se amostragem aleatória simples,
utilizando-se tabela de números aleatórios.
No
caso de ausência de moradores no momento da entrevista, retornou-se ao domicílio
no período noturno do mesmo dia. Após segunda visita, em caso de o mesmo
continuar vazio, foi considerado como perda. O endereço sorteado que não era
um domicílio foi substituído pelo de numeração maior mais próximo.
A
ZR do município está dividida em 36 núcleos/bairros, utilizados como referência
pela equipe de saúde. Para o estudo foram selecionados sete desses núcleos/bairros.
Para a seleção considerou-se: concentração populacional, distribuição
espacial dentro do município (Norte, Sul, Leste e Oeste), proximidade dos LPI
dos casos humanos e epizootias.
Todos
os domicílios de cada ponto foram amostrados. No caso de ausência de moradores
no domicílio no momento da entrevista, este foi considerado como perda.
Evento adverso
Os
indivíduos vacinados foram questionados sobre possíveis eventos adversos à
vacinação contra febre amarela.
Apesar
da definição de evento adverso pós-vacina de FA ter como intervalo de tempo máximo
entre a data de aplicação do imunobiológico e a de início de sintomas um período
de dez dias, foram considerados como evento adverso neste estudo todos os
intervalos a partir de um dia, com o objetivo de se identificar variações
temporais diferentes do esperado. A seguinte definição de caso, foi atribuída
para o estudo:
- Indivíduo
residente de Buri que recebeu imunização contra FA entre 6 e 10 de abril
de 2009 e relatou a ocorrência de pelo menos um sintoma sistêmico, dentre
os quais febre, cefaleia e mialgia, acompanhados ou não de outros sintomas,
ou sintoma local (inchaço, vermelhidão ou formação de abcesso), em um
período entre 1 e 15 dias após data de imunização.
Cálculo de amostragem
Com
o objetivo de garantir a representatividade da amostra utilizada para o estudo
de evento adverso à vacina, foi realizado cálculo de amostragem específico:
- Prevalência
esperada de indivíduos imunizados pelo bloqueio vacinal encerrado em 10 de
abril de: 95%
ü
população estimada de
imunizados na ZR: 5.200
ü
população estimada de
imunizados na ZU: 12.133
- Prevalência
esperada de eventos adversos leves: 10%
- Precisão absoluta
(ou erro máximo tolerado): 5%
- Intervalo de
confiança (IC): 95%
- Amostra mínima
necessária de 137 indivíduos em cada uma das zonas
Sendo
este estudo complementar ao de cobertura vacinal, para alcançar o número de
indivíduos citados acima considerou-se uma média superior a dois moradores por
domicílio na região (IBGE).20 Dessa maneira, amostrando 70 domicílios,
seriam amostrados pelo menos 140 indivíduos.
Análise dos dados
Para
análise dos dados foram utilizados os aplicativos: Epi-info Versão 3.5.1;
Epi-info 6.0 e Microsoft Office Excel 2007.
RESULTADOS
Cobertura vacinal
Foram
entrevistados 218 indivíduos na ZU e 252 na ZR. A Tabela 1 apresenta a
distribuição dos indivíduos amostrados (ZU e ZR) segundo sexo e mediana de
anos de idade.
Tabela
1. Número de indivíduos amostrados (informação auto-referida e não auto- referida) e sua distribuição segundo idade e sexo.
Foram
identificados 207 e 252 indivíduos vacinados na ZU e ZR (94,9% e 98,4% de
cobertura vacinal, respectivamente). A Tabela 2 apresenta a distribuição dos
indivíduos referidamente vacinados segundo sua comprovação ou não por meio
do cartão de vacinação.
Tabela
2. Indivíduos vacinados contra FA e sua distribuição segundo comprovação através da apresentação do cartão de vacinação.
A
Tabela 3 apresenta a distribuição dos indivíduos não vacinados contra FA
segundo mediana de anos de idade e sexo. A Tabela 4 apresenta a distribuição
dos indivíduos não vacinados segundo motivos para não vacinação na ZU e ZR.
Tabela
3. Distribuição dos indivíduos não vacinados contra FA mediana de idade e sexo e idade.
Tabela
4. Distribuição dos indivíduos não vacinados segundo motivos para não vacinação.
Evento adverso
Foram
identificados 80 (38,6%) e 93 (36,9%) indivíduos que relataram a ocorrência de
pelo menos um sintoma pós-vacinação contra FA na ZU e ZR, respectivamente
(Tabela 5).
Tabela
5. Distribuição dos indivíduos vacinados segundo relato de evento adverso à vacina de FA.
As
Tabelas 6 e 7 apresentam a distribuição dos indivíduos que relataram ocorrência
de evento adverso à vacina segundo sinais e sintomas (sistêmicos e no local de
aplicação da vacina) apresentados na ZU e ZR, respectivamente.
Tabela
6. Distribuição dos indivíduos que relataram ocorrência de evento adverso à vacina de FA na ZU e sua distribuição segundo sinais e sintomas sistêmicos e no local de aplicação da vacina.
Tabela
7. Distribuição dos indivíduos que relataram ocorrência de evento adverso à vacina de FA na ZR e sua distribuição segundo sinais e sintomas sistêmicos e no local de aplicação da vacina.
Em
relação ao período de incubação entre a aplicação da vacina e início dos
sintomas descritos, a mediana foi de cinco dias tanto na ZU (intervalo:
1 a
12 dias) como na ZR (intervalo:
1 a
14 dias).
DISCUSSÃO
Cobertura vacinal
O
estudo de cobertura vacinal teve como principal limitação o fato de a metodologia de amostragem utilizada na ZR ter sido por conveniência,
devido à dificuldade de acesso e restrições logísticas da equipe.
Apesar
das coberturas vacinais identificadas na ZU e ZR estarem abaixo das preconizadas
pelo Ministério
da Saúde, estas podem ser consideradas
coberturas altas.
A cobertura vacinal encontrada no estudo é inferior ao dado
administrativo fornecido, o qual referia 103,8%. Este fato sugere que parte
desta porcentagem se devia à migração de indivíduos de outros municípios,
comum em situações de campanhas vacinais emergenciais. Outro fato que
explicaria esse comportamento seria uma estimativa incorreta da população do município, causando uma falsa
impressão de completitude da campanha de vacinação.
Evento
adverso
Pode-se observar uma alta prevalência de indivíduos que relataram
sintomas sistêmicos considerados de grau leve, após vacinação contra FA.
Manifestações sistêmicas pós-vacina 17D têm sido relatadas com frequência
variável. A prevalência esperada de pelo menos algum sintoma pós-vacinação
contra FA varia entre 2%-15%.10-18
Em Buri observou-se uma prevalência de 38,6% na ZU e 36,9% na ZR de indivíduos
que apresentaram pelo menos algum sintoma pós-vacinação contra FA, dentre os
quais: febre, cefaleia, mialgia, diarreia e vômito.
CAMACHO et al. (2005),10
em ensaio clínico utilizando a vacina de FA 17D de três lotes diferentes,
encontraram prevalência inferior a 13% para todo os seguintes sintomas: febre,
cefaleia e mialgia. Os valores encontrados em Buri (Tabelas 6 e 7) sugerem uma
maior prevalência destes três sintomas tanto na ZU quanto na ZR do município.
Os autores também observaram prevalência inferior a 5% de indivíduos
apresentando qualquer sintoma gastrointestinal. MONATH et al. (2002)8
encontraram prevalências maiores desse tipo de sintomas utilizando as vacinas
ARILVAX e YF-VAX, 6,7% e 5,1%, respectivamente. Essas vacinas, porém, não são
utilizadas no Brasil.
É importante ressaltar que em nenhum desses estudos foi identificado o
indivíduo apresentando diarreia e/ou vômito, sendo citado apenas o sintoma náuseas.
BELMUSTO-WORN et al (2005)21 identificaram uma prevalência de
indivíduos apresentando diarreia de 12,3% e 10,8% utilizando as vacinas ARILVAX
e YF-VAX, respectivamente. O mesmo estudo foi realizado em crianças menores de
5 anos e encontrou prevalências de 5,8% e 3,0% para vômito.
Em Buri, 6,9% (ZU) e 12,3% (ZR) dos indivíduos vacinados apresentaram
diarreia e 3,2% (ZU) e 10,7% (ZR), vômito. Os valores encontrados estão acima
do esperado. Porém, não existem estudos que descrevam os sintomas
gastrointestinais (diarreia e vômito) em indivíduos vacinados com a vacina 17D
utilizada no Brasil, sugerindo a necessidade de se realizarem mais pesquisas
sobre o assunto.
Segundo o PNI, sintomas leves decorrentes de evento adverso à vacina de
FA podem se manifestar do 3º ao 10º dia pós-vacinação, sendo mais comuns a
partir do 5º dia.1,9
A mediana do número de dias entre a data da imunização e a de início
dos sintomas foi compatível, sendo de 5 dias tanto na ZR como ZU, variando de
1 a
12 e de
1 a
14 dias, respectivamente. O intervalo máximo esperado para evento adverso pós-vacinação
de FA é de dez dias.5 Apesar de nas duas zonas serem relatados
intervalos superiores a esse, é importante ressaltar que apenas um indivíduo
relatou intervalo superior a 10 dias na ZU e 2 na ZR. Esses valores podem ser
consequência de viés de memória, uma vez que o estudo foi realizado mais de
21 dias após a campanha de vacinação realizada no município, e um indivíduo
de cada domicílio era responsável por referir as informações dos outros
moradores.
Apenas dois indivíduos relataram evento adverso relacionado ao local de
aplicação da vacina. Esse achado está de acordo com o esperado para este tipo
de evento.1,9,10
MONATH (2004)9 cita que ensaios clínicos em que a população
de estudo foi instruída sobre a possibilidade de eventos adversos à vacina
observa-se uma maior prevalência de relatos de evento adverso, entre 18% e 50%.
Em estudo de CAMACHO et al (2005)
10 a
vacina 17D foi testada juntamente com placebo. Os autores observaram para indivíduos
que receberam placebo uma prevalência de 2,2% para febre aferida >38ºC; 7%
de dor de cabeça; 2,6% de mialgia e 3,7% de sintomas gastrointestinais. Esse
pode ser um dos motivos da elevada prevalência de indivíduos apresentando
sintomas pós-vacinação contra FA no município de Buri.
O fato de um indivíduo ser responsável pela a informação dos demais em
um mesmo domicílio permite viés de informação, potencialmente subestimando
ou superestimando a prevalência dos sintomas. Quando comparamos a análise
referenciada com a auto-referida (Tabelas 6 e 7) não observamos grande variação
entre os grupos.
O alto número de indivíduos que relataram sintomas gastrointestinais pós-vacinação
contra FA pode sugerir uma possível consequência de associação entre o vírus
da FA atenuado 17D e outros fatores endêmicos na região. MONATH (2004)9
cita condições preexistentes ao aparecimento de sintomatologia pós-vacinal
relatadas, por exemplo: infecções associadas a outros microrganismo, outras
vacinas administradas concomitantemente e estado imune inadequado.
CONCLUSÕES
Apesar da cobertura vacinal contra FA estar abaixo do recomendado pelo MS,
esta pode ser considerada uma cobertura vacinal alta.
A prevalência observada de possíveis eventos adversos à vacina contra
FA considerados de grau leve foi superior à esperada para esse tipo de evento.
Os sintomas gastrointestinais detectados no estudo sugerem a necessidade
de novos estudos que avaliem o comportamento da vacina contra FA 17D em populações.
Trabalho realizado, de
26 a
29 de abril de 2009, como rotina do EPISUS-SP, vinculado ao Centro de Vigilância
Epidemiológica do Estado de São Paulo (CVE-SP).
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