Marcia Maria Costa de Oliveira¹, Clarissa Torresan ¹, Sarah Franco Vieira de Oliveira¹, 
Giovana Tardin Torrezan¹, Carolina Sens Abuazar ¹, Rubens Silveira Lima^2,3, Cicero de Andrade Urban³, Luciane Regina Cavalli⁴, Enilze Maria de Souza Fonseca Ribeiro¹, Iglenir João Cavalli ¹

¹Departamento de Genética. Universidade Federal do Paraná. Curitiba, PR, Brasil, ²Hospital de Clínicas. Universidade Federal do Paraná. Curitiba, PR, Brasil, ³Hospital Nossa Senhora das Graças. Curitiba, PR, Brasil, ⁴Departamento de Oncologia. Georgetown University Medical Center. Washington, DC, Estados Unidos

Recebido em 17/12/2008 – Aprovado em 27/2/2009 

Resumo

O câncer de mama é a segunda neoplasia mais frequente em mulheres brasileiras. Dados do Instituto Nacional do Câncer (Inca) estimaram a ocorrência de 49.400 novos casos para o ano de 2008, no Brasil, com taxa de incidência de 51 casos a cada 100.000 mulheres. O Sul do País apresenta uma das mais altas taxas de incidência, com uma estimativa de 56,16 novos casos a cada 100.000 mulheres. Neste estudo, avaliamos 142 pacientes portadoras de carcinoma mamário, provenientes dessa região, em relação às características epidemiológicas e a parâmetros clínicos e histopatológicos. A média de idade das pacientes com diagnóstico confirmado foi de 57,7 + 13,7 anos; 17,6% apresentaram menarca precoce (antes dos 12 anos de idade); 14,7% apresentaram menopausa tardia (após os 55 anos); 18,1% eram nulíparas e 13,9% tiveram a primeira gestação após os 30 anos. Aproximadamente 40% das pacientes declararam ter feito uso de contraceptivos orais durante mais de dez anos e 24% eram fumantes. Grau tumoral II ou III foi observado em 81,1% das pacientes, presença de metástase em linfonodos regionais em 48% e tumor maior que 2 cm em 86%, indicando que o diagnóstico foi realizado em um estádio já avançado da doença.  Considerando-se que a detecção precoce do câncer de mama é fator decisivo na determinação do prognóstico, estudos epidemiológicos em diferentes regiões do Brasil são importantes para o desenvolvimento de melhores programas de prevenção e rastreamento.

Palavras-chave: epidemiologia; câncer de mama; fatores de risco; população brasileira.

Abstract        

Breast cancer is the second most common malignancy in Brazilian women. It is estimated by the INCA (The Brazilian National Institute of Cancer) that 49,400 new cases will occur this year, a standardized incidence rate of 51 per 100,000 women. In South of Brazil, there is one of the highest incidences of breast cancer in the country: an estimation rate of 56,16 per 100,000 women. In this study we report the clinical and histopathological data from 142 breast cancer patients from this region. The mean age of the patients at diagnosis was 57.7 + 13.7 years, 17.6% of patients presented early menarche (up to 12 years old), 14.7% presented late menopause (after 55 years), 18.1% were nulliparous and 13.9% reported first delivery after 30 years old. Almost 40% of patients declared the use of oral contraceptives for more than 10 years, and 24% were smokers. Tumors of histological grade II and III tumors were found in 81.1% of patients. Metastases in the lymph nodes were present in 48% of the cases and tumor size bigger than 2 cm in 86%. These histopathological characteristics are indicative of a diagnosis of advanced disease. Considering that early detection is a decisive factor to prognostic determination and highly affects survival rates, epidemiological studies characterizing breast cancer patients in the different geographic regions of  the country are important to improve cancer controls methods, such as the development of prevention and screening programs to the Brazilian population. 

Key words: epidemiology; breast cancer; risk factors; brazilian population.

Introdução

O câncer de mama apresenta grande impacto na sociedade devido à sua elevada incidência: segundo o Instituto Nacional do Câncer (Inca), é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres¹; apresenta altas taxas de mortalidade (548 mil óbitos no ano de 2007, Organização Mundial de Saúde – OMS²); elevados custos sociais e importantes consequências físicas e psíquicas nas mulheres acometidas.

No Brasil, a cada ano, cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama. De acordo com o Inca, o número de casos esperados para 2008 era de 49.400, com um risco estimado de 51 casos para cada 100 mil mulheres. O Sul do País exibe uma das mais altas taxas de incidência, com uma estimativa de 56,16 novos casos a cada 100.000 mulheres. Para o Estado do Paraná as estimativas para o ano de 2008 eram de 3.010 novos casos, sendo 700 apenas na cidade de Curitiba¹.

O carcinoma mamário origina-se da alteração (genética e/ou epigenética) de uma única célula da estrutura glandular mamária. A subsequente progressão do tumor ocorre pelo acúmulo de alterações em genes reguladores do crescimento e diferenciação celular, que resulta na expansão clonal e seleção dessas células³. Evidências indicam que células-tronco localizadas predominantemente nos ductos mamários podem ser o sítio de origem da neoplasia⁴.

Os principais fatores de risco para o câncer de mama relacionam-se com o histórico hormonal e reprodutivo da mulher, como menarca precoce (antes dos 12 anos de idade), menopausa tardia (após os 55 anos de idade) e número de filhos^5,6,7. Esse efeito é consequência do maior tempo de exposição ao estrogênio endógeno, um ativador da proliferação das células do tecido mamário, ao longo da vida dessas mulheres⁸. Também há indicações de que o uso de contraceptivos orais por longo período de tempo e/ou em dosagens elevadas de estrogênio aumentam o risco de desenvolvimento do câncer de mama⁷.

A exposição a hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs), presentes em grande quantidade na fumaça do cigarro, a ingestão de dieta gordurosa e o consumo elevado de álcool são considerados os principais fatores de risco ambientais⁷. A Tabela 1⁹ apresenta os principais fatores de risco envolvidos no desenvolvimento do câncer de mama e o risco relativo para os grupos mais acometidos. 

Tabela 1. Fatores de risco e risco relativo nos grupos mais acometidos por câncer de mama.

Adaptado de McPherson K, Steel CM e Dixon JM⁹.

Os fatores prognósticos para o câncer de mama relacionam-se principalmente: aos fatores anatômicos (tamanho do tumor, comprometimento de linfonodos e subtipos histológicos); características patológicas quantitativas (grau histológico, necrose tumoral e índice mitótico); responsividade endócrina (receptores hormonais de estrogênio e progesterona); fatores moleculares específicos reguladores do crescimento tumoral (oncogenes e genes supressores tumorais); e os fatores preditivos de metástases específicos para os diferentes órgãos¹⁰.

De uma maneira geral o câncer de mama apresenta bom prognóstico, principalmente se detectado precocemente. O tamanho e o estádio tumoral são os fatores que mais influenciam na sobrevida das pacientes¹¹. Estima-se que a sobrevida média geral cumulativa, após cinco anos, seja de 65% nos países desenvolvidos e de 56% nos países em desenvolvimento¹. No Brasil, as taxas de mortalidade são elevadas devido, principalmente, à detecção da doença em estádio avançado¹², o que demonstra a falta de um programa de rastreamento que inclua a realização de exame clínico das mamas, mamografia anual e a identificação de grupos populacionais com risco elevado para o desenvolvimento da doença¹³.

Metodologia

Este estudo foi realizado com dados epidemiológicos obtidos de 142 pacientes com carcinoma mamário atendidas no Hospital Nossa Senhora das Graças e no Hospital de Clínicas de Curitiba, Paraná. Por meio de entrevista pessoal, foram apresentadas às pacientes as informações sobre os objetivos da pesquisa e o formulário para assinatura do Consentimento Livre e Esclarecido. As mulheres participantes responderam a um questionário pessoal que incluiu idade e histórico hormonal e reprodutivo. As informações referentes aos parâmetros histopatológicos e clínicos foram obtidas dos laudos histopatológicos e prontuários de cada paciente. A ausência de algumas informações deve-se ao não registro das mesmas nos respectivos prontuários.

As informações obtidas a partir do questionário pessoal e dos laudos histopatológicos foram utilizadas para a análise dos parâmetros: idade, idade da menarca, idade da menopausa, uso de contraceptivos orais, histórico reprodutivo, idade da primeira gestação, tipo histológico do tumor, tamanho e grau de diferenciação tumoral, envolvimento de linfonodos regionais, resultados dos testes para receptor de estrogênio e progesterona e amplificação do oncogene HER2(ERBB2). O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Nossa Senhora das Graças (Registro CONEP: 7220; Parecer nº 251/2003). O período de coleta dos dados foi de março de 2004 a fevereiro de 2008, na cidade de Curitiba (PR), Brasil. 

Resultados

Caracterização da amostra

Foram analisados os dados de 142 pacientes com média de idade de 57,7 + 13,7 anos. As informações sobre histórico hormonal e reprodutivo, uso de contraceptivos orais e hábito tabagista das pacientes encontram-se na Tabela 2.

Tabela 2. Informações pessoais, histórico reprodutivo e hormonal e hábito tabagista em 142 pacientes com câncer de mama.

*Pacientes com idade superior a 55 anos que ainda não tiveram menopausa foram consideradas na contagem dos dados.

Parâmetros clínicos e histopatológicos

Os resultados dos parâmetros histopatológicos analisados nas 142 pacientes são apresentados na Tabela 3. Na Tabela 4 encontra-se a relação entre o tamanho e grau histológico do tumor com a presença/ausência de metástase em linfonodos regionais. A Tabela 5 apresenta as características histopatológicas dos carcinomas ductais e lobulares.

Tabela 3. Características histopatológicas dos tumores nas pacientes com câncer de mama.

Tabela 4. Relação entre o tamanho e o grau histológico do tumor com a presença/ausência de metástase em linfonodos regionais e valores do teste do qui-quadrado.

Tabela 5. Comparação entre as características histopatológicas dos tumores ductais e lobulares e valores de qui-quadrado.

Discussão

O câncer de mama é uma doença heterogênea que apresenta variações histopatológicas e diferentes respostas clínicas, podendo ocorrer na pré e pós-menopausa, com diferentes graus de agressividade tumoral e potencial metastático. Essa neoplasia atinge frequentemente mulheres com idade superior a 40 anos, embora tenha sido observado, em nível mundial, um aumento de sua incidência em faixas etárias menores¹⁴.

Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer¹, a maioria das pacientes afetadas por essa neoplasia encontra-se na faixa etária de 40 a 69 anos, com predominância do carcinoma esporádico, que representa cerca de 95% de todos os casos. Em torno de 5% dos tumores mamários são hereditários e ocorrem em mulheres mais jovens e com histórico familial da doença, estando normalmente associado a mutações nos genes BRCA1/BRCA2¹⁵.

Na nossa amostra, das 142 pacientes, 133 (93,7%) tinham idade igual ou superior a 40 anos, e 9 (6,3%) tinham idade inferior a 40 anos por ocasião do diagnóstico, encontrando-se, portanto, em média (57,7±13,7anos) dentro da idade esperada da confirmação do diagnóstico.

Neste estudo, a média de idade da menarca foi de 13,15 + 1,72 anos. Das 142 pacientes analisadas, 25 (17,6%) apresentaram menarca precoce (antes dos 12 anos de idade). Essa frequência é inferior à encontrada por Pinho e Coutinho¹⁶ (23,4%) e Lamas e Pereira¹⁷ (29,3%) em estudos com pacientes de Teresópolis (RJ) e Brasília (DF), respectivamente.

A média de idade da menopausa encontrada em nosso estudo foi 49,1 + 4,6 anos (n=98). Das 102 pacientes analisadas, 15 (14,7%) com idade igual ou superior a 55 anos apresentaram (11) ou ainda não apresentaram (4) menopausa (menopausa tardia). Essa frequência é maior do que a encontrada no trabalho de Pinho e Coutinho (4,4%).

O maior tempo de exposição ao estrogênio endógeno é um importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer de mama, não só por ser um ativador da proliferação das células do tecido mamário, mas também por admitir-se que possui um efeito antiapoptótico, impedindo a morte programada das células com danos no DNA e consequentemente com alterações em genes que controlam o ciclo celular¹⁸.

Das 105 pacientes das quais se obteve informação sobre o histórico reprodutivo, 19 (18,1%) eram nulíparas e 86 (81,9%) tiveram filhos. Dessas, 12 (13,9%) tiveram o primeiro filho após os 30 anos de idade. O aumento do risco de câncer de mama em nulíparas e com idade avançada está associado com a baixa diferenciação das estruturas na glândula mamária que retém uma grande quantidade de células epiteliais indiferenciadas, as células-tronco, susceptíveis à transformação neoplásica¹⁹. 

Nas últimas décadas têm-se observado, no Brasil e no mundo, alterações nas taxas de mortalidade por câncer de mama em decorrência de mudanças sociodemográficas que alteraram a faixa etária e as taxas de fecundação da população. A região Sul do Brasil tem altos níveis de industrialização, e sua população apresenta os melhores indicadores de qualidade de vida do País. Um estudo sobre as taxas de mortalidade por câncer de mama em mulheres nos três Estados da região Sul (Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul), entre os anos de 1980 e 2002, revelou um aumento anual de 0,47 de óbitos por câncer de mama¹³.  Segundo Gonçalves et al.¹³, esses dados refletem a carência de um programa de rastreamento numa população em que se observa maior longevidade e melhor qualidade de vida.

Neste estudo, 46,7% (28/60) das pacientes declararam ter feito uso de contraceptivos orais. Dessas, 39,3% (11/28) utilizaram pílula durante mais de dez anos. Ainda não há um consenso na literatura acerca do aumento do risco de desenvolvimento de câncer de mama e o uso de contraceptivos orais. Alguns estudos demonstram que certos subgrupos de mulheres, particularmente as que usam pílulas com dosagens elevadas de estrogênios e/ou por longo período de tempo, têm maior risco⁷. Os resultados de uma meta-análise com 34 trabalhos de 17 países, entre eles o Brasil, sugerem que o uso dos contraceptivos orais está associado ao aumento do risco do câncer de mama em mulheres pré-menopausa ou com idade superior a 50 anos²⁰. Dados indicam que o risco diminui logo após a interrupção, atingindo os parâmetros normais em dez anos⁷.

As informações sobre o hábito tabagista foram obtidas em 46 pacientes, das quais 11 (24%) eram fumantes. Dados da literatura indicam que a associação do tabagismo com o câncer de mama também é controversa. Alguns estudos epidemiológicos sugerem associações positivas em certos subgrupos de mulheres, por exemplo, as muito jovens que durante a gravidez eram tabagistas²¹. No entanto, uma análise colaborativa com 53 estudos epidemiológicos mostrou que o tabagismo possui pouco ou nenhum efeito no risco de desenvolvimento do carcinoma mamário²².

Dentre as características histopatológicas de importância para o prognóstico da paciente está a metástase em linfonodos regionais. Os linfonodos axilares são os primeiros sítios de metástases no carcinoma mamário e indicam uma probabilidade maior de desenvolvimento de metástases à distância, podendo atingir sítios como ossos, fígado, pulmão e cérebro²³. Na nossa amostra, 48% (60/125) das pacientes apresentaram metástases em linfonodos, indicando um prognóstico desfavorável.

O tamanho do tumor é outro importante indicador prognóstico no carcinoma mamário. Chia e colaboradores²⁴ mostraram que pacientes com tumores de 2- 5 cm apresentam taxa de sobrevida menor (66%) do que pacientes com tumores menores que 1 cm (79%), e que tumores de maior tamanho estão, em geral, relacionados com a presença de metástases em linfonodos regionais.

Em nosso estudo, a média do tamanho do tumor obtida em 114 pacientes foi de 3,5 + 1,7 cm , e 14% das pacientes apresentaram tumores maiores que 5 cm. Também foi possível observar que 78,6% (11/14) das pacientes que possuíam tumores maiores que 5 cm apresentaram metástases em linfonodos regionais, enquanto que nenhuma paciente com tumor menor que 2 cm apresentou metástase (c²₂= 17,23;  P<0,001)  (Tabela 4).

O grau de diferenciação histológica também é uma medida de grande utilidade na clínica e reflete o potencial de malignidade do tumor, indicando a sua maior ou menor capacidade de metastatização. Segundo a Organização Mundial de Saúde²⁵, os tumores classificam-se em: grau I (bem diferenciado), grau II (moderadamente diferenciado) e grau III (pouco diferenciado).

Na presente amostra, apenas 19,7% (26/132) das pacientes foram diagnosticadas com tumor de grau I, enquanto 80,3% (106/132) delas apresentavam graus mais avançados (II ou III) ao diagnóstico. Tumores com graus histológicos mais avançados também apresentaram-se relacionados com a presença de metástases em linfonodos regionais: 56,4% (22/39) das pacientes com tumor de grau III apresentaram metástase, enquanto apenas 23,1% (6/26) das pacientes com tumor de grau I apresentaram metástase em linfonodos (c²₂= 7,48; P<0,05) (Tabela 4). 

Em relação aos fatores prognósticos de responsividade endócrina, a maioria das pacientes apresentou positividade na pesquisa de receptores de estrogênio (RE) e de progesterona (RP), 79,5% (62/78) e 72,9% (51/70), respectivamente. A amplificação do HER2 foi observada em 32,4% (24/74) das pacientes e 67,6% (50/74) eram negativas.

A presença desses marcadores tem sido interpretada como fator prognóstico e preditivo de resposta terapêutica²⁶. A maioria dos autores demonstra que existe uma associação positiva entre a presença de um receptor hormonal (RH) e prognóstico mais favorável²⁶. Carcinomas com receptores de estrógenos e/ou progesterona positivos apresentam melhor evolução clínica. Já, a amplificação do oncogene HER2, está associada  a um pior prognóstico, com  aumento  do risco para recidivas e metástases²⁷.

Das pacientes analisadas, 83,3% (115/138) apresentaram carcinoma ductal invasor; 9,4% (13/138) carcinoma lobular; e em 7,3% (10/138) observou-se tipos histológicos raros. Esses resultados estão de acordo com as frequências descritas na literatura para os diferentes tipos histológicos de tumores mamários: cerca de 80% para os tumores do tipo ductal; 10% a 15% para os tumores lobulares; e menos de 10% para os subtipos raros⁴.

Os dados da literatura indicam, ainda, que os tumores lobulares invasivos (CLI) apresentam melhor prognóstico do que os carcinomas ductais invasivos (CDI). Um estudo realizado por Arpino et al.²⁸, no Texas (EUA), com 4.140 pacientes com ILC e 45.169 com IDC encontrou frequências maiores de RE+, RP+ e HER2- nas pacientes com carcinoma lobular. Nos nossos dados foi observada uma maior frequência de RP+ nas pacientes com tumores lobulares, quando comparadas às frequências encontradas em pacientes com tumores ductais (c²₁= 3,95; P< 0,05). Dados indicando um melhor prognóstico, como menor grau histológico, RE+ e HER2- apresentaram-se na mesma direção (0,05<P<0,10) dos observados  em pacientes com tumores lobulares de mama (Tabela 5).

O tamanho amostral de carcinomas lobulares (n=13) determina cautela na interpretação dos resultados observados, e devem ser investigados em amostras mais consistentes. Porém, devido à baixa frequência desses tumores na população, estudos epidemiológicos como o presente são importantes para a melhor caracterização e entendimento dos mecanismos envolvidos na etiologia e progressão desse tipo de tumor.

Nessa amostra, importantes fatores indicativos de maior agressividade tumoral foram encontrados com alta frequência: grau tumoral de II ou III em 81,1% (107/132) das pacientes; presença de metástase em linfonodos regionais em 48% (60/125); e tamanho do tumor maior que 2 cm em 86% (98/114) das pacientes. Esses resultados provavelmente refletem a atual situação de países em desenvolvimento como o Brasil, em que a detecção da doença ocorre em estádio avançado, levando a taxas de mortalidade superior às encontradas em países desenvolvidos.

A detecção do câncer nos estádios iniciais possibilita um procedimento terapêutico menos agressivo e com maior possibilidade de cura da paciente. Os métodos disponíveis para detecção precoce incluem o autoexame mamário, exame clínico da mama, ultrassonografia, mamografia, ressonância magnética, punção aspirativa por agulha fina e core biopsy^29,30. Um estudo realizado pela Universidade Federal de Pelotas³¹ demonstrou que o exame clínico e a mamografia podem confirmar aproximadamente 70% e 83%, respectivamente  dos casos de câncer.

No entanto, no Brasil o sistema preventivo é  deficiente e mal distribuído, não disponibilizando uma estrutura que garanta a mamografia sistemática a todas as mulheres nas faixas etárias de maior risco³². Um estudo para avaliar a utilização da mamografia em serviços de saúde públicos e privados na cidade de Taubaté (SP) mostrou que quase a metade (45,8%) das 216 mulheres entrevistadas nos serviços públicos não tinha sido submetida à mamografia, enquanto que o rastreamento mamográfico prévio foi relatado pela grande maioria (79,5%) das 136 usuárias entrevistadas do sistema privado de saúde³³.

Segundo Taplin et al.³⁴, para a redução do número de casos com diagnóstico tardio é necessário um programa que priorize a parcela da população feminina ainda não rastreada, principalmente mulheres de baixa renda e menor nível educacional que são atendidas na rede pública de saúde.

Mesmo com todo investimento realizado pelos governos, sociedades e organizações não-governamentais, o câncer de mama constitui um grave problema de saúde pública no mundo, demonstrando a não efetividade das ações preventivas³⁵. Ainda não existem medidas práticas específicas de prevenção primária aplicáveis à população. Estudos observacionais têm sugerido que a prevenção do tabagismo, do alcoolismo, da obesidade,  do sedentarismo e o incentivo ao aleitamento materno reduzem o risco de desenvolvimento da doença³⁶. No entanto, os avanços tecnológicos mais importantes têm sido direcionados para o diagnóstico precoce e para o tratamento^37,38, e, assim, os estudos de caráter descritivo e epidemiológico, como o presente, são importantes para a caracterização das pacientes afetadas por câncer de mama nas diferentes regiões do País, auxiliando no desenvolvimento de melhores programas de rastreamento na população brasileira.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); à Fundação Araucária e à Universidade Federal do Paraná pelo apoio financeiro.

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